研究概述

本研究使用Simoa检测技术对来自阿姆斯特丹的两个独立队列(n = 160和n = 152)进行了生物标志物的检测，并且其中一个队列利用质谱(MS)技术检测了Aβ1-42/1-40水平。通过逻辑回归中的Wald检验，评估了这些标志物的诊断价值。

Aβ1-42/1-40标志物在区分AD与对照组时，MS和Simoa 两种技术的结果类似。NfL和p-tau181组合（AUC= 0.94，队列1），或者NfL、GFAP和p-tau181组合（AUC = 0.90，队列2）可以很好区分AD和FTD。而NfL、p-tau181和GFAP组合(AUC = 0.88，队列1)，或仅p-tau181 (AUC = 0.81，队列2)就可以很好区分DLB和AD。

血浆p-tau181、NfL和GFAP的组合更有助于鉴别AD、FTD和DLB。

研究结果

一、Aβ1-42/1-40在Simoa和IPMS两种平台中的检测结果

在队列1中，两种平台测定的Aβ1-42/1-40比值仅中度相关(r = 0.34, P < 0.001, n = 159；图1 A)，且两种检测平台的血浆Aβ1-42/1-40比值与CSF中Aβ1-42浓度的相关性相似 (图1B;图1C)。与对照组相比，Simoa平台中，AD患者的Aβ1-42/1-40比值的中位值降低了16%（图2A）；IPMS 平台中这一数值下降了17%（图 2B）。

Simoa平台区分对照组和AD患者的AUC=0.80，灵敏度和特异性分别为0.90和0.65（图2C）；IPMS 平台区分对照组和AD患者的AUC=0.82，灵敏度和特异性分别为0.78和0.83（图2C）。两种检测平台具有相似的AUC，但Simoa的N4PE试剂盒作为一种多重检测方法，它可以同时测量多个独立的标志物（包括Aβ1-42、Aβ1-40、Nfl和GFAP），灵敏度高，并且比IPMS需要的体积更少，其诊断价值更高。

图1. 淀粉样血浆标志物与脑脊液标志物的相关性研究

图2. CSF淀粉样蛋白标志物区分对照组和AD患者的准确性研究

二、各标志物在两个队列的鉴别诊断

除了Aβ1-42/1-40比值，本研究还检测了NfL、GFAP和p-tau181水平。

在队列1中，与对照组相比，Aβ1-42/1-40比值在AD (P < 0.001)、FTD (P = .010)和DLB患者(P = .002)中都有所下降，且该比值在这几种患者中无差异(P > .48)。NfL在所有诊断组中的浓度都有升高(均P < 0.001)，在FTD患者中最高。GFAP在所有诊断组中浓度也都有升高(均P < 0.001)，在AD患者中最高。而P-tau181只在AD患者中浓度有所升高(P≤.001；图3)，其他痴呆组无变化。

在队列2中，只有AD患者的Aβ1-42/1-40比值比对照组降低(P = .002)。NfL和p-tau181结果与队列1相似， GFAP浓度则与队列1相反，AD（P<0.001）和DLB患者（P=0.042）均升高，但FTD患者无变化（P=.060，图3）。

图3. 使用Simoa平台检测血浆中( A) Aβ1-42/1-40， (B) NfL， (C) GFAP， (D) p-tau181浓度

三、AD versus FTD

在队列1中，AUC值最低为Aβ1-42/1-40，最高为p-tau181 (图4A)，可用于区分AD患者和FTD患者。NfL和p-tau181的组合为AD与FTD的最佳鉴别诊断组合，AUC为0.94。

与队列1类似，队列2中AUC最低为Aβ1-42/1-40的，最高为NfL (图4C)，可用于区分AD和FTD患者。可将NfL、GFAP和P -tau181作为AD与FTD的最佳鉴别诊断组合，其AUC为0.88。

四、AD versus DLB

在队列1中区分AD和DLB患者时，AUC值最低为NfL，最高为p-tau181 (图4B)。可将NfL、GFAP和P -tau181作为AD与DLB的最佳鉴别诊断组合，AUC为0.88。

在队列2中，Aβ1-42/1-40的AUC最低，P -tau181的AUC最高(图4D)，可用于区分AD和DLB。

图4. 不同生物标志物的ROC曲线

研究结论

1、 Simoa和IPMS 两种平台在通过检测Aβ1-42/1-40比值来鉴别脑脊液淀粉样蛋白阳性AD患者和阴性对照时结果相似。

2、结合患者的特征，如年龄、性别等，区别AD和FTD、AD和DLB的最佳血浆生物标志物为p-tau181，它与GFAP和NfL进行不同组合则具有更高的诊断价值。